PraenaGenom
PraenaGenom – Detektion von Aneuploidien aller
autosomalen Chromosomen und Gonosomen
Die drei häufigsten Chromosomenstörungen sind die Trisomie 21 (Down-Syndrom), Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) und Trisomie 13 (Pätau-Syndrom). Beim Down-Syndrom handelt es sich um die häufigste Chromosomenstörung, die mit variabel ausgeprägten körperlichen und geistigen Einschränkungen einhergeht. Beim Edwards-Syndrom erreichen nur etwa 10 % aller Embryos die Geburt. Es liegt häufig eine intrauterine Wachstumsverzögerung sowie multiple Fehlbildungen vor. Überlebende Kinder mit Trisomie 18 sind schwer psychomotorisch retardiert und nur 5 – 7 % der geborenen Kinder werden älter als ein Jahr. Auch beim Pätau-Syndrom erreichen nur etwa 10 % der Embryos die Geburt. Typisch sind schwere Organ- und Hirnfehlbildungen sowie eine sehr kurze Lebenserwartung von wenigen Tagen bis Wochen.
Neben Chromosomenanomalien der Autosomen spielen ebenfalls Aneuploidien der Gonosomen eine wichtige Rolle. Das
Klinefelter-Syndrom (XXY) ist eine der häufigsten Chromosomenanomalien und zeichnet sich dadurch aus, dass bei Jungen
bzw. Männern ein zusätzliches X-Chromosom in den Körperzellen vorliegt. Typischerweise sind Betroffene überdurchschnittlich
groß und häufig infertil. Liegt bei Jungen ein zusätzliches Y-Chromosom vor, handelt es sich um das Jacobs-Syndrom
(XYY, Diplo Y-Syndrom). Betroffene Jungen sind typischerweise überdurchschnittlich groß, jedoch zumeist normal intelligent,
sodass dieses Syndrom größtenteils ein Leben lang unentdeckt bleibt. Das Triple-X-Syndrom (XXX) ist die häufigste gonosomale Aneuploidie bei Mädchen. Bei Betroffenen liegt das X-Chromosom dreimal vor. Größtenteils bleibt dieses Syndrom ein Leben lang unentdeckt. Beim Ullrich-Turner-Syndrom (Monosomie X) ist dagegen nur ein X-Chromosom vorhanden, während das zweite Geschlechtschromosom fehlt. Sie ist die einzige lebensfähige Monosomie und betrifft ausschließlich Mädchen. Typisch für Trägerinnen sind Unfruchtbarkeit, Kleinwüchsigkeit und ein erhöhtes Risiko für Herzfehler. Geistige Einschränkungen liegen zumeist nicht vor.
Als ‚Rare Autosomal Aneuploidies‘ (RAA) bezeichnet man seltene ganzchromosomale Fehlverteilungen von Autosomen.
Mit der RAA-Analyse des PraenaGenom können zusätzlich die Chromosomen 1 bis 12, 14 bis 17, 19, 20 und 22 auf Monosomien und Trisomien sowie die Chromosomen 13, 18 und 21 auf Monosomien untersucht werden. Sollte in einer bestehenden Schwangerschaft eine seltene autosomale Aneuploidie festgestellt werden, handelt es sich häufig um einen sogenannten Mosaik-Befund. In diesem Fall sind also nicht alle Zellen des Ungeborenen betroffen (fetales Mosaik), und bzw. oder es sind nur Teile der Plazenta betroffen (plazentares Mosaik). Das klinische Erscheinungsbild eines Mosaiks kann sehr unterschiedlich ausfallen und ist davon abhängig, welches Chromosom betroffen ist und welche bzw. wie viele Zellen die Chromosomenstörung tragen. So kann ein plazentares Mosaik weitgehend ohne Auswirkung bleiben oder auch mit einer Plazentainsuffizienz einhergehen. Letzteres führt in manchen Fällen zu einer mangelhaften Versorgung des ungeborenen Kindes.
Bei einer sogenannten partiellen Duplikation oder Deletion ist nur ein Teilbereich eines Chromosoms betroffen, der öfter als
zweimal (Duplikation) oder weniger als zweimal (Deletion) vorliegt. Im Rahmen des PraenaGenom-Pränataltests können solche
‚Copy Number Variations‘ (CNVs) der Autosomen ab einer Größe von 7 Mb erkannt werden. Die Ausprägung der Krankheitsmerkmale hängt von der Lage und Größe der betroffenen Region ab und kann von einem klinisch unauffälligen Befund zu Fehlbildungen der inneren Organe oder Störungen in der geistigen Entwicklung reichen.
PraenaGenom – Untersuchung von bis
9 klinisch relevanten Mikrodeletionen
Mikrodeletionssyndrome gehen mit einem Verlust von chromosomalen Abschnitten einher, die zumeist weniger als 5 Mb umfassen, und werden durch die Karyotypisierung nicht erfasst. Abhängig vom betroffenen Chromosom und Abschnitt sowie der Größe der Deletion ist die mögliche klinische Auswirkung sehr unterschiedlich.
DiGeorge-Syndrom (Mikrodeletion 22q11.2)
Das häufigste Mikrodeletionssyndrom ist das DiGeorge-Syndrom, das sich durch eine große Variabilität der klinischen Symptomatik auszeichnet. Zu nennen sind hierbei u. a. angeborene Herzfehler, charakteristische Gesichtszüge, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Thymusaplasie/-hypoplasie mit Immunschwäche sowie psychomotorische Entwicklungsverzögerungen.
1p36-Deletionssyndrom
Das 1p36-Deletionssyndrom ist durch eine terminale Mikrodeletion am kurzen Arm von Chromosom 1 bedingt. Neben fazialen Dysmorphiezeichen liegt bei fast allen Betroffenen eine Muskelhypotonie vor, etwa die Hälfte haben ein Krampfleiden, fast 90 % haben Hirnanomalien
und Sehstörungen sind ebenfalls häufig. Alle Betroffene
zeigen eine globale Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung. Vor allem die Sprachentwicklung ist stark beeinträchtigt.
Cri-du-chat-Syndrom (5p-Deletionen)
Das Cri-du-chat-Syndrom, auch bekannt unter dem Synonym
Katzenschrei-Syndrom, ist auf eine Deletion am kurzen Arm von Chromosom 5 zurückzuführen. Namensgebend sind die typischen katzenschreiartigen Laute betroffener Neugeborenen, die durch Veränderungen des Kehlkopfs bedingt sind. Darüber hinaus sind u. a. ein geringes Geburtsgewicht, kraniofaziale Dysmorphiezeichen, Herzfehler, Extremitätenfehlbildungen und eine moderate bis schwere geistige Behinderung charakteristisch.
Jacobsen-Syndrom (distales 11q-Deletionssyndrom)
Beim Jacobsen-Syndrom ist eine partielle Deletion des langen
Arms eines Chromosoms 11 ursächlich. Typischerweise zeigen sich neben einer Wachstumsretardierung auch eine psychomotorische Retardierung und faziale Dysmorphiezeichen. Darüber hinaus sind Fehlbildungen, u. a. des Herzens, beschrieben, ebenso wie eine erhöhte Blutungsneigung.
Prader-Willi-Syndrom (15q11, Deletionen des paternalen Allels)
Die mit ca. 70 % häufigste Ursache des Prader-Willi-Syndrom ist eine Deletion auf dem väterlichen Chromosom 15. Das Prader-Willi- Syndrom ist klinisch gekennzeichnet durch schwere muskuläre Hypotonie und Fütterungsschwierigkeiten in der frühen Kindheit, gefolgt von exzessiver Nahrungsaufnahme und zumeist allmählicher Entwicklung einer Adipositas in der späteren Kindheit. Motorische Meilensteine und die Sprachentwicklung sind verzögert, ebenso können endokrinologische Besonderheiten vorliegen.
Langer-Giedion-Syndrom (Mikrodeletion 8q23.3-q24.11)
Eine Mikrodeletion des langen Arms von Chromosom 8 (Region 8q23.3-q24.11) verursacht den Verlust der Gene TRPS1, RAD21 und EXT1 und führt zum Langer-Giedion-Syndrom. Dieses Syndrom geht mit kognitiven Beeinträchtigungen und verschiedenen klinischen Auffälligkeiten einher. Hierzu zählen u. a. charakteristische faziale Dysmorphiezeichen, gutartige Knochentumore (Osteochondrome), kartilaginäre Exostosen, Zapfenepiphysen und Wachstumsverzögerung.
Angelman-Syndrom (15q11, Deletionen des maternalen Allels)
Das Angelman-Syndrom betrifft ebenfalls den Chromosomenabschnitt 15q11, so liegt in ca. 70 % der Fälle eine Deletion auf dem mütterlichen Chromosoms 15 vor. Klinisch ist das Angelman-Syndrom u. a. durch eine psychische und motorische Entwicklungsverzögerung, kognitive Behinderung, Hyperaktivität und eine stark reduzierte Lautsprachentwicklung gekennzeichnet.
Smith-Magenis-Syndrom (Mikrodeletion 17p11.2)
Das Smith-Magenis-Syndrom wird durch eine Mikrodeletion
auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 verursacht. Es handelt sich um ein variabel ausgeprägtes Syndrom mit u. a. leichter bis mittelschwerer kognitiver Beeinträchtigung, kraniofazialen und skelettalen Auffälligkeiten, Sprachverzögerung, verminderter Schmerzempfindlichkeit, Schlafstörungen und Verhaltensauffälligkeiten, wie Wutanfällen, ständige Suche nach Aufmerksamkeit und selbstverletzendem Verhalten.
Wolf-Hirschhorn-Syndrom (4p-Deletionen)
Dem Wolf-Hirschhorn-Syndrom liegt eine Mikrodeletion auf
dem kurzen Arm von Chromosom 4 zugrunde, deren Größe den Schweregrad des Syndroms beeinflusst. Zu den klinischen Auffälligkeiten zählen neben charakteristischen fazialen Dysmorphiezeichen, Wachstumsretardierung, Fehlbildungen (u. a. des Herzens, der Augen und des Gehirns), Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Klumpfüße. Die betroffenen Kinder weisen eine erhebliche psychomotorische Retardierung auf. Eine Epilepsie ist sehr häufig.
